ENFERMEDADES DERMATOLÓGICAS AUTOINMUNES ©
Eduardo Alberto Tonelli – Médico Veterinario

 

Definición:  Existen en todo animal,  clonas de linfocitos autorreactivos capaces de producir autoanticuerpos . Esas clonas son controladas por Linfocitos T supresores, específicos para tales clonas.  Verificada una disfunción o desvío sobre el control de dichas clonas se establece la aparición de una enfermedad cutánea autoinmune. Ésta puede definirse como una enfermedad inmunomediada primaria, en donde los antígenos pertenecen al organismo del propio paciente y los anticuerpos son producidos por el mismo individuo. O sea, una reacción de autoinmunidad.

Se discute acerca de cuáles son los factores desencadenantes de la aparición de estas enfermedades. Se mencionan factores genéticos, rayos ultravioletas, causas emocionales, la acción de ciertos fármacos (fenilbutazona, penicilamina), virus, etc.- Actualmente se consideran factores causales directos a los siguientes:

1.     Activación de linfocitos B policlonales.-

2.     Desvío/disfunción de Linfocitos T supresores.-

3.     Hiperactividad de Linfocitos T asistentes.-

4.     Influencia de las hormonas sexuales (los andrógenos frenan la aparición de la enfermedad y los estrógenos la favorecen).-

5.     Complejos mayores de histocompatibilidad II anormales en cuanto a expresión o interacción.

6.     Anormalidades en la ligazón de citoquinas a sus receptores.

7.     Modificación de autoantígenos.

8.     Antígenos de reacción cruzada.

9.     Imbalance idiotipo-antiidiotipo.

1   0. Mutación en la afinidad de los receptores.

Clasificación:  En general, se clasifican en  1) Enfermedades Autoinmunes Vesiculobullosas Primarias y 2) No Vesiculobullosas Primarias.-

Entre las primeras, encontramos las enfermedades del grupo Pénfigo, el Penfigoide Bulloso, la Epidermólisis Bulloso Acquisita y la Dermatosis Iga Linear y entre las segundas, el Lupus Eritematoso Discoide, Sistémico, Eritematoso Cutáneo Vesicular y Eritematoso Cutáneo Exfoliativo.

Las dos enfermedades autoinmunes que se observan más frecuentemente en clínica son: el Pénfigo Foliáceo y el Lupus Eritematoso Discoide. En general, las razas más afectadas son los Collies, Datschund, Ovejeros Alemanes, Akitas y Dobermann, en todas las enfermedades cutáneas autoinmunes.

 

Enfermedades del Grupo Pénfigo: Se clasifican de acuerdo a su frecuencia de presentación en Foliáceo, Eritematoso, Vulgar y Pénfigo Pustuloso Panepidérmico (antiguamente Pénfigo Vegetante).- Últimamente, se considera una nueva forma de Pénfigo: el Pénfigo Paraneoplásico..-

 

Etiopatogenia:  La reacción inmunológica, en todas las afecciones del grupo Pénfigo, se origina por la presencia de un autoanticuerpo, el anticuerpo pénfigo, que se une a la Desmogleína y receptores colinérgicos en el cemento que mantiene unidos a los queratinocitos, o sea, todas las células epidérmicas que forman el estrato. Una vez fijado allí, penetra dentro de los queratinocitos, activa los lisosomas de estos últimos, los que son estimulados a producir un factor activador de Plasminógeno (factor acantolítico del Pénfigo), este elemento migra hacia el espacio extracelular, entre los queratinocitos y produce la lisis de la Desmogleína a través de la activación del plasminógeno en plasmina, la que digiere la unión desmosómica. A partir de ese momento, los queratinocitos pierden su fijación y se forma en el espesor de la epidermis una ampolla dentro de la cual flotan libremente los queratinocitos (ahora llamados queratinocitos acantolíticos), neutrófilos no tóxicos (es decir, sin bacterias en su interior) y eosinófilos.-

Histopatológicamente, el Pénfigo Foliáceo y el Eritematoso presentan esta ampolla intraepidérmica muy superficial, inmediatamente debajo del estrato córneo o en el espesor del estrato granuloso, incluso pueden observarse cómo las células del estrato granuloso “cuelgan” del techo de las vesículas,  mientras que en el Pénfigo Vulgar la ampolla intraepidérmica es profunda, localizada por encima del estrato basal. Las células del estrato basal toman histológicamente el aspecto de una hilera de lápidas de tumba (tumbstones). En el Pénfigo Pustuloso Panepidérmico no se observan verdaderas ampollas, sino más bien microabsesos intraepidérmicos que contienen queratinocitos acantolíticos y eosinófilos, además de una hiperplasia papilomatosa.- En todos los Pénfigos pueden apreciarse por debajo de la membrana basal un acúmulo lineal de células llamado Dermatitis de Interface ( o sea, entre epidermis y dermis), la que puede ser liquenoide (con predominio de plasmocitos, neutrófilos y monocitos, o hidrópica, predominando las células inflamatorias con degeneración hidrópica.- Debemos destacar que estos cambios histopatológicos, acantolíticos también pueden apreciarse en la vaina radicular externa de los folículos pilosos.

 

Presentación Clínica:  La lesión primaria es una vesiculopústula, estéril, muy frágil, que se rompe rápidamente para dar lugar a lesiones alopécicas, erosivas y costrosas.- En general, los animales se encuentran en buen estado de salud, aunque suelen presentarse adenopatías y piodermias secundarias, con cuadros febriles de depresión y anorexia, con prurito y dolor variables. La rutina sanguínea muestra leucocitosis leve a moderada con neutrofilia, anemia leve no regenerativa, hipoalbuminemia y elevación de las Alfa 2, Beta y Gama globulinas, siendo inconstantes el prurito y el dolor.- El resto de los valores hemáticos, no parecen tener alteraciones significativas.

 

·        Pénfigo Foliáceo:  Es el de aparición mas frecuente. Se caracteriza, en un comienzo,  por lesiones de depigmentación nasal, erosiones y costras, tanto en nariz como en cartílagos alares. Los rayos ultravioletas son sumamente agresivos en esta fase. Las lesiones se extienden a todo el puente nasal, en los casos más severos toman las regiones perioculares, perilabiables y luego los pabellones auriculares.( Fotos 1 y 2). Esta forma de Pénfigo no presenta úlceras bucales ni lesiones mucocutáneas. Simultáneamente, se verifica hiperqueratosis de las almohadillas plantares,( Foto 3) y el cuadro de lesiones costrosas puede generalizarse en 6 meses, afectando ingles y todo el cuerpo. Existen, tres etiologías posibles del Pénfigo Foliáceo:

·        Pénfigo Foliáceo Idiopático: Es de origen genético.

·        Pénfigo Foliáceo Secundario a otras enfermedades: Puede suceder que en el transcurso de una enfermedad determinada, por ejemplo, alergia, los síntomas clínicos viren a los de un Pénfigo Foliáceo.

·        Pénfigo Foliáceo Post Medicación: Sucede cuando un animal es medicado durante mucho tiempo con una droga y repentinamente desarrolla el Pénfigo Foliáceo.

Pénfigo Eritematoso:  Forma benigna del Pénfigo Foliáceo. Sólo se verifican las lesiones en nariz, puente nasal, región periocular y pabellones auriculares (Foto 4) en forma de dermatitis pustular que evoluciona a costras rezumantes, escamas, alopecia y erosiones. El prurito y el dolor son variables. No se generaliza. Es importante recordar la influencia negativa que ejercen los rayos ultravioletas en la génesis de estas dos enfermedades.Se cree que representa una forma intermedia entre Pénfigo y Lupus. El animal está en buen estado de salud.

Pénfigo Vulgar:  Es el más severo y menos frecuente de todos los pénfigos. Afecta primariamente la mucosa bucal, (Foto 5)( presentando úlceras que se observan fácilmente y producen una severa halitosis), uniones mucocutáneas (Foto 6) (también úlceras y costras),axilas e ingles, con severa ulceración de estas áreas. Pueden presentarse casos de onicomadesis (pérdida de uñas) e inflamación de los lechos ungueales.-

Pénfigo Panepidérmico Pustuloso:  Antiguamente llamado Pénfigo Vegetante, se trata en realidad de un pénfigo foliáceo o eritematoso con ciertas variantes histopatológicas (microabsesos intraepidérmicos en lugar de ampollas, que contienen queratinocitos acantolíticos y eosinófilos e hiperplasia epidérmica papilomatosa), pero siguen siendo las enfermedades mencionadas. En esta forma de presentación se observan clínicamente lesiones verruciformes y proliferaciones vegetantes y papilomatosas exudativas y coronadas con pústulas, casi exclusivamente en la cara y espalda.

Pénfigo Paraneoplásico:  Es una reciente clasificación del Pénfigo y se refiere a las manifestaciones dermatológicas de procesos neoplásicos, en donde los anticuerpos antitumorales actuarían sobre las proteínas epiteliales normales. Las lesiones clínicas son similares a las del Pénfigo Vulgar, pudiendo apreciarse: úlceras bucales y erupciones cutáneas polimorfas.

 

Diagnóstico del Pénfigo:  Por anamnesis, examen clínico, impronta y biopsias. Las improntas de lesiones vesiculosas nuevas teñidas con Tinción 15 o cualquier colorante para sangre (Wright), nos mostrará numerosos eosinófilos, neutrófilos no tóxicos, ausencia de bacterias y numerosos queratinocitos acantolíticos. Los cambios histopatológicos ya fueron mencionados.

 

Tratamiento:

 

Pénfigo Foliáceo:  Sin tratamiento puede ser fatal. Inmunomodulación: En Caninos: Dosis de inducción inicial de prednisolona de 1 a 3 mg/Kg/día dividida en 2 tomas; en Felinos :  2 a 4 mg./Kg/día divididos en dos tomas hasta estabilización de los síntomas ( alrededor de 14 días) y luego reducir la dosis paulatinamente hasta lograr en alrededor de 60 días una dosis de mantenimiento de 0,5 a 2 mg/kg c/48hs. En los casos extremadamente severos, se suministra un tratamiento de PULSO para hacer entrar en remisión la enfermedad lo antes posible:  se suministran 11mg/Kg de Succinato Sódico de Metilprednisolona intravenoso durante 3 horas y tres días consecutivos. Otras opciones terapéuticas corresponden al uso de otros glucocorticoides: Dexametasona: Inducción 0,1 a 0,2 mg./Kg c/12hs. Y Mantenimiento 0,05 a 0,1 mg./Kg c/48hs. O Triamcinolona: Inducción 0,2 a0,3mg/Kg c/12hs y Mantenimiento: 0,1 a 0,2mg/Kg c/48hs.

Pueden incluirse en el protocolo otras drogas inmunosupresoras,que se administran el día en que no se da el glucocorticoide: Azatioprina (exclusivamente en caninos) 1 a 2 mg./Kg c/48hs (contraindicada en felinos por producir mielosupresión).

3, Clorambucilo (ideal para felinos) 0,1 a 0,2 mg./Kg c/ 48hs. o Ciclosporina 20mg/Kg c/48hs. Pénfigo Eritematoso:  Filtros solares fuertes (más de 45), evitar la exposición al sol entre las 11 y las 16hs. y aplicación de corticoides tópicos faciales: Acetonita de Fluocinolona al 0,01% en Dimetilsulfóxido al 60%.

Puede suministrarse Tetraciclina, droga que se ha probado disminuye la producción de anticuerpos, de leucotrienos,disminuye la blastogénesis de linfocitos y la migración de células inflamatorias. Dosis: perros menores de 10Kg: 250mg. c/8hs. y mayores de 10Kg: 500mg totales c/8 hs.-

Pénfigo Vulgar:  Inducción e Inmunosupresión permanentes, al igual que el

Pénfigo Pustuloso Panepidérmico

Pénfigo Paraneoplásico:  Tratar la enfermedad de base.

 

Penfigoide Bulloso:  En este caso, el Anticuerpo Penfigoideo se dirige contra antígenos presentes en la membrana basal  de la epidermis, por lo que no habrá lesiones acantolíticas.

 

Etiopatogenia:   Los autoanticuerpos, Penfigoide (que son dos) se dirigen a la membrana basal, uniéndose a los antígenos de membrana presentes en los hemidesmosomas de las células basales, hay fijación y activación  de la fracción 3 del Complemento y quimioatracción de células inflamatorias y liberación de leucotrienos, lo que producirá la deshiscencia y separación de la epidermis y la dermis,quedando en el área vacuolas y ampollas subepidérmicas, las que se observan en los preparados histopatológicos, debajo de la epidermis y con la presencia de dermatitis perifolicular o de interfase. No se observan lesiones acantolíticas, como con el Pénfigo.

 

Presentación Clínica:  Las lesiones vesiculobullosas son similares clínicamente a las del grupo Pénfigo, con ruptura, exudación, formación de costras, escamas y alopecia. La distribución de las lesiones es similar a la del Pénfigo Vulgar: Úlceras bucales, lesiones en las uniones dermoepidérmicas, hiperqueratosis y ulceración de las almohadillas plantares y severas ulceraciones en axilas e ingles.(Foto7).

 

Diagnóstico:  A través de la anamnesis, examen físico, improntas ( no hay queratinocitos acantolíticos, no hay bacterias y abundan los neutrófilos no tóxicos y los eosinófilos) y la biopsia de lesiones,con el diagnóstico histopatológico mencionado.

 

Tratamiento:  Inducción y mantenimiento de la inmunosupresión cada 48 horas.

 

Epidermólisis Bullosa Acquisita: Enfermedad ampollar subepidérmica. Constituye el 25% de los casos de enfermedades ampollares caninas. Se forman ampollas subepidérmicas ante traumas mínimos. La lesión histopatológica también se da a nivel de la membrana basal, con autoanticuerpos dirigidos contra las fibras colágenas tipo VII presentes en las fibrillas que mantienen anclada la membrana basal. Las ampollas pueden localizarse como urticariosas, vesículas y edema cutáneo que derivan en úlceras en cavidad oral, en todo el cuerpo y en almohadillas plantares.

 

Lupus Eritematoso Discoide:  Enfermedad autoinmune en donde no hay vesiculopústulas como lesión inicial. Se considera como la variante benigna del Lupus Eritematoso Sistémico.

 

Etiopatogenia:  Los rayos ultravioletas penetran a través de todo el espesor de la epidermis, sensibilizando a los queratinocitos y produciendo la migración de antígenos presentes en el núcleo y citoplasma hacia la membrana citoplamática del queratinocito. Luego se produce la llegada de anticuerpos que reaccionan contra estos antígenos en la membrana de de los queratinocitos lesionándolos (citotoxicidad mediada por anticuerpos). Se produce la liberación desde los queratinocitos hacia el espacio extracelular de la epidermis de Interleucina 2,3,6 y quimioatracción de linfocitos e histiocitos.Desde el punto de vista histopatológico, la lesión se caracteriza por hiperqueratosis, engrosamiento y ruptura de la membrana basal, incontinencia del pigmento, queratinocitos apoptóticos ( queratinocitos muertos dentro de la epidermis), degeneración hidrópica del estrato basal epidérmico,infiltración mixedematosa de la dermis y dermatitis liquenoidea o hidrópica de interfase.

 

Presentación Clínica:  La nariz pierde su aspecto de corcho rugoso, se torna lisa y sufre depigmentación . Hay eritema nasal, exudación, úlceras y costras en nariz y cartílagos alares. Las lesiones costrosas se propagan por el puente de la nariz pudiendo afectar las regiones perioculares y los pabellones auriculares.(Foto8). A veces, se manifiesta como una hiperqueratosis nasal y lesiones en la región escrotal, consistentes en costras y úlceras. Otras veces, pueden verse afectadas las regiones perilabiales y observarse úlceras puntiformes en mucosa bucal.

 

Diagnóstico:  El mejor es el histopatológico ( ya se mencionaron las lesiones) con muestras obtenidas por biopsia temprana.

 

Tratamiento:  Evitar la exposición al sol entre las 11 y las 16hs. Si las lesiones son leves, bastará con protectores solares y topicaciones locales con Acetonida de Fluocinolona al 0,01% en DMSO al 60%. Es factible que debamos suministrar corticoides en lapsos breves durante las temporadas de verano. Si el problema subsiste,se recomienda el suministro de Vitamina E  en dosis de 400 a 800mg. Totales cada 12 hs. Si el problema aún persiste, está indicada la administración de Tetraciclina, en la misma forma que ya vimos en Pénfigo Eritematoso.

Si el propietario quiere una solución definitiva y no exclusivamente estética al problema, tendremos que recurrir a la administración permanente de Glucocorticoides asociados o no a otros inmunosupresores, como hemos visto en el grupo Pénfigo.

 

Lupus Eritematoso Sistémico (LES):  Sería imposible extenderse, dado la extraordinaria cantidad de manifestaciones clínicas y órganos afectados en la descripción de esta enfermedad autoinmune polisistémica. Lo que debemos tener en cuenta, es que las manifestaciones cutáneas de LES constituyen un síntoma mayor de la enfermedad.

 

Presentación cutánea del LES:   Es una enfermedad pleomórfica: pueden observarse lesiones de seborrea crónica, infecciones profundas a repetición, dermatosis nasal solar, enfermedades vesiculobullosas cutáneas o muco cutáneas, hiperqueratosis y úlceras en las almohadillas plantares, lupus eritematoso discoide, panniculitis ( inflamación del tejido adiposo hipodérmico). La diagnosis de esta enfermedad se da por asociación de síntomas, ya que elLES presenta signos mayores (enfermedad cutánea, enfermedad articular, proteinuria, anemia, úlceras bucales y fiebre) y siempre deben buscarse dos o más de ellos para sospechar la enfermedad.

 

Diagnóstico:  En lo referido al LES cutáneo, los hallazgos histopatológicos son muy similares a los del Lupus Eritematoso Discoide. Se debe recurrir a pruebas de laboratorio que confirmen otros síntomas mayores: proteinuria, Trombocitopenia (con factor plaquetario 3 positivo o no), anemia arregenerativa o hemolítica (con test de Coomb’s positivo o no), leucocitosis o leucopenia, hipergammaglobulinemia policlonal, líquido sinovial estéril obtenido por artrocentesis y detección de Anticuerpos Antinucleares. El diagnóstico se obtiene por asociación de signos y síntomas, más que por pruebas aisladas.

 

Tratamiento:  En casi todos los casos, la terapia es la inmunosupresión permanente. Hay casos conpronóstico más favorable, como la afectación cutánea o articular y casos, con pronóstico gravísimo, como la afectación renal.

El Lupus Eritematoso Cutáneo  Vesicular, produce lesiones ulcerosas en las axilas e ingles de los caninos raza Collie y a veces, puede verse como úlceras y costras en párpados, pabellones auriculares, mucosa oral, genitales externos, ano y almohadillas plantares. Histopatológicamente,presenta degeneración hidrópica del estrato basal, queratinocitos apóptoticos,vesículas subepidérmicas, foliculitis de interface,

El Lupus Eritematoso Cutáneo Exfoliativo , afecta a los Pointers de pelo corto a partir de los 6 meses de edad, produce escamas y costras en cara,orejas y dorso hasta generalizarse, pudiendo afectar los codos y el escroto. Histopatológicamente presenta hiperqueratosis, acantosis,degeneración hidrópica de las células basales y apóptosis muy extensa hacia el estrato espinoso, dermatitis de interfase liquenoide, y ausencia de glándulas sebáceas. Tanto el Lupus Eritematoso Cutáneo Vesicular como el Lupus Eritematoso Cutáneo Exfoliativo constituyen las denominaciones actuales de las antiguas Dermatosis Ulcerativa Idiomática del Ovejero Shetland y Collie y Dermatosis Lupoide Hereditaria de los Pointers Alemanes de pelo corto.

No se conoce su origen con exactitud y empíricamente se las ha categorizado como patologías autoinmunes, aún sin haberse podido demostrar este origen. En el primer caso, la respuesta es excelente a los corticoides en dosis inmunosupresoras. En el segundo caso, hasta hoy no existe tratamiento posible.  

© Eduardo Alberto Tonelli – Médico Veterinario

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